Новый генетический вариант синдрома Жубер открыт в России

Синдром Жубер: редкая цилиопатия со сложной генетикой

Синдром Жубер — редкое наследственное заболевание из группы цилиопатий, возникающее вследствие нарушения функции первичных ресничек клеточной поверхности. Частота встречаемости оценивается как 1 случай на 100 000 новорождённых.

Заболевание названо в честь канадского педиатра Мари Жубер, впервые описавшей характерный комплекс симптомов: мышечную гипотонию, задержку моторного и психоречевого развития, интеллектуальные нарушения, патологии зрения, почек и печени.

🦷 «Симптом моляра» — визитная карточка синдрома

На МРТ головного мозга выявляется специфическая картина: увеличенные верхние ножки мозжечка и гипоплазия его червя, напоминающая по форме коренной зуб. Однако выраженность этого признака вариабельна и не всегда коррелирует с тяжестью клинических проявлений.

Генетический ландшафт: более 40 генов-кандидатов

На сегодняшний день описаны патогенные варианты более чем в 40 генах, мутации в которых могут приводить к синдрому Жубер. Наиболее часто встречаются изменения в гене CEP290, кодирующем белок, критически важный для формирования и функции первичных ресничек.

«Клинические проявления различных форм синдрома Жубер достаточно типичны и при этом схожи между собой. Даже главный признак, «симптом моляра», из-за изменений структуры мозжечка, которые видны на МРТ головного мозга, у пациентов может выглядеть совершенно по-разному. Кроме того, предсказать тяжесть клинической картины невозможно, только глядя на генетический вариант. И наоборот, оценивая клинические проявления, нельзя сказать, какой конкретно генетический вариант привел к ним».

Клинический случай: от ДЦП к точному диагнозу

За медико-генетической консультацией обратилась семья с тремя детьми. У 11-летнего мальчика и его 5-летней сестры наблюдались:

• Тяжёлая задержка двигательного и психоречевого развития;
• Атрофия зрительных нервов;
• Неуточнённый порок развития головного мозга.

Первоначально мальчику был заподозрен детский церебральный паралич. Полногеномное секвенирование, проведённое в другом центре, не выявило очевидных патогенных вариантов.

Интроны: от «мусорной ДНК» к патогенным мишеням

Интроны — некодирующие участки генов, которые вырезаются при созревании матричной РНК. Долгое время считалось, что варианты в этих регионах не играют существенной роли в развитии наследственных болезней.

Современный взгляд: С развитием медицинской генетики стало очевидно: патогенные варианты в интронах могут нарушать сплайсинг РНК, влияя на функцию белка и вызывая заболевания.

Экспериментальная валидация: доказательство патогенности

Специалисты ЦКП «Геном» МГНЦ провели серию функциональных экспериментов, подтвердивших:

• Выявленный интронный вариант нарушает нормальный сплайсинг транскрипта CEP290;
• Это приводит к синтезу дефектного белка или его отсутствию;
• Дисфункция CEP290 нарушает формирование первичных ресничек — ключевой механизм патогенеза синдрома Жубер.

Значение: Функциональная характеристика позволила классифицировать вариант как патогенный, несмотря на его отсутствие в известных базах данных.

Практическое значение: от диагноза к планированию семьи

«Этот случай в очередной раз ярко демонстрирует, насколько важно врачам описывать полную картину клинических проявлений пациента и предоставлять диагностическую гипотезу перед направлением на генетическое исследование. От этого зависит, какие генетические варианты вынесет в заключение лаборатория. Также важно пересматривать данные полногеномных и полноэкзомных исследований – это помогает в ряде случаев выявить причину заболевания, которую ранее могли упустить. Интронные варианты в генах, ассоциированных с синдромом Жубер, встречаются довольно часто, об этом необходимо помнить при поиске причины заболевания. Для семьи порой крайне важно установить точный молекулярный диагноз, поскольку это дает возможность планировать здоровую беременность с помощью ЭКО с преимплантационной диагностикой. Именно так поступила эта семья, в скором времени они станут родителями еще одного здорового ребенка».